乳腺癌 99mTc-MIBI显像与MRP、TOPO- 表达的关系论文写作和论文发表

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(The First People's Hospital of Yinchuan, Yinchuan 750001, China) [Abstract] Objective To investigate the relationship between the degree of 99mTc-methoxyas/butylisoni-trile (MIBI) uptake and expression of multidrug-resistant protein MRP, TOPO-Ⅱ in patients with breast cancer.Methods Sixty patients with untreatedbreast cancer were studied prospectively. After intravenous administration of 740MBq 99mTc-MIBI, anterior planar Scintigraphy was ac-quired at 20min and 120min after injection. Such indexes as early uptake radio, delay uptake radio and retention index (RI%) were calculated respectively. Immunohistochemical analysis was used to evaluate the expression of MRP and TOPO-Ⅱ.Results The positive rate of 99mTc-MIBI in the patient with breast cancer was 93.33%. The positive expression rates of MRP and TOPO-Ⅱ were respectively 58.93% and 67.86% (P>0.05).Conclusions The study suggests that 99mTc-MIBI scintigraphy may not predict the MDR development associated with MRP, TOPO-Ⅱ expression in breast cancer. [Key words] Breast cancer;99mTc-methoxy-Isobutylisonitrile; Multidrug-resistant; Scintigaphy 肿瘤多药耐药(MDR)是导致乳腺癌化疗失败的重要原因，多药耐药的产生与P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、拓扑异构酶-Ⅱ(TOPO—Ⅱ)等的作用有关。有研究表明，乳腺癌对99m锝-甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)的摄取与P-gp的表达呈负相关，可作为预测P-gp介导的乳腺癌多药耐药的一种无创手段。由于肿瘤MDR是多种基因或蛋白作用的结果，仅检测一种蛋白是远远不够的。本研究拟通过对MRP、TOPO—Ⅱ多药耐药蛋白的联合检测，进一步探讨99mTc-MIBI显像在预测乳腺癌新辅助化疗敏感性中的价值。 1 资料与方法 1.1 一般资料：收集2004年1月-2008年8月期间宁夏医科大学附属医院肿瘤外科乳腺癌患者60例，均为女性，年龄31-67岁，平均年龄46.75±10.80岁。浸润性癌46例，非浸润性癌14例;低分化者19例，中分化者23例，高分化者18例;肿瘤直径≤2cm者23例，2.1-4.9cm者23例，≥5cm者14例;淋巴结转移阳性29例，淋巴结阴性31例。所有患者均经穿刺组织学或术后病理确诊，既往均未做过任何治疗。 1.2 99mTc-MIBI乳腺显像：每位患者于穿刺组织学检查或者手术前1周内行核素乳腺显像，于病灶对侧肘静脉注射99mTc-MIBI740MBq，在注射20min和120min分别行早期和延迟显像，计算肿块感兴趣区与对侧正常相应部位放射性计数比值(T/N)，包括早期摄取比值(T/Ne)和延迟摄取比值(T/Nd),计算滞留率(RI%),公式为：RI%=(T/Nd-T/Ne)/T/Ne×100%[1]。 1.3 免疫组化技术检测MDR、TOPO—Ⅱ蛋白表达：乳腺癌组织的石蜡包埋、组织切片固定有本院病理科协助完成。MRP、TOPO—Ⅱ检测试剂盒、免疫组化染色试剂盒及DAB显色试剂盒均购自福州迈新生物技术开发公司，染色步骤严格按试剂盒说明书操作。判定标准[2]：阳性表达信号均为棕黄色或深棕色。MRP为细胞膜或细胞浆着色;TOPO-Ⅱ蛋白表达定位于细胞核。阳性细胞数>5%为染色阳性(+)，>75%为强阳性(+++)，15%-50%之间为中度阳性(++)，弱阳性(+)表达即计为阳性。 1.4 统计学分析：采用统计软件SPSS 13.0进行统计学处理，两样本采用t检验，偏态分布用中位数±四分位间距表示，方差不齐采用秩和检验。 2 结果 2.1 99mTc-MIBI显像：在60例乳腺癌患者中有56例 99mTc-MIBI显像显示阳性结果,总阳性率93.33%。阳性病例的平均T/Ne、T/Nd及RI%分别为1.45±0.12、1.43±0.11、及-2.37±9.05。56例 99mTc-MIBI乳腺显像阳性患者中MRP表达阳性者33例(58.93%)，TOPO-Ⅱ表达阳性者38例 (67.86%)。 2.2 MRP、TOPO-Ⅱ蛋白：将56例 99mTc-MIBI乳腺显像阳性病例分别根据MRP、TOPO-Ⅱ蛋白分为阳性组(+)和阴性组(-)，计算各组平均T/Ne、T/Nd及RI%，并对两组的平均值进行比较。结果显示，MRP、 TOPO-Ⅱ表达阳性组和阴性组T/Ne、T/Nd、RI%平均值之间均无统计学意义。见表1、2。表1 T/Ne、T/Nd、RI%与MRP耐药蛋白表达间的关系 注：*偏态分布，用中位数±四分位间距(M±QR)表示。 3 讨论 乳腺癌化疗失败的原因是多方面的，而多药耐药(MDR)则是目前抗肿瘤研究的一个热点。与多药耐药有关的机制包括GST-π、TOPO-Ⅱ介导的MDR等机制，如能对乳腺癌组织MDR基因进行无创性监测，则对于指导临床个体化治疗极有帮助。 国内外研究表明[3-4]，99mTc-MIBI乳腺显像在乳腺癌诊断中的阳性率很高，约在87%-95%之间。本研究对60例乳腺癌患者进行99mTc-MIBI乳腺显像，其中56例患者显示出阳性结果，4例显示阴性，总阳性率为93.33%。 现在普遍认为99mTc-MIBI是P-gp的转运底物，癌细胞摄取99mTc-MIBI后有两种途径：一是被细胞膜上的P-gp主动转运、清除出癌细胞;另一途径是99mTc-MIBI进一步进入癌细胞的线粒体[5]。早期显像主要反映癌组织血流灌注和细胞摄取99mTc-MIBI的数量，延迟显像主要反映被P-gp清除后线粒体内残留的99mTc-MIBI。P-gp作为能量依赖性药泵，以主动转运方式将细胞内的药物排出细胞外，同样也能识别99mTc-MIBI将其转运出细胞，即产生耐药，也使肿瘤不表现放射性浓聚，因而提出可用99mTc-MIBI显像预测肿瘤MDR。 MRP与P-gp同为ATP结合的盒式膜转运蛋白的家族成员,被称为非P-gp介导的MDR，MRP主要能介导药物中的谷胱甘肽硫共轭物、葡萄糖醛酸共轭物和硫酸盐共轭物排出细胞。体外研究表明[6]99mTc-MIBI同样也是MRP的底物，因此99mTc-MIBI可作为非创伤性标记物用于体外肿瘤MRP表型的诊断。而临床活体实验结论却不一致，林开文等[7]研究未经治疗的乳腺癌患者显示，99mTc-MIBI乳腺显像清除指数(WI%)与MRP表达水平呈正相关;而张雪梅等[8]研究表明，99mTc-MIBI在乳腺癌中RI%与P-gp呈负相关，与MRP的表达无关，反应了在人体乳腺癌中99mTc-MIBI与MRP的相关性不一致的结论。本研究结果表明，99mTc-MIBI在乳腺癌组织中的摄取、滞留与MRP表达无相关。 拓扑异构酶是细胞增殖的重要细胞核酶类，它们能引起DNA二维及三维结构改变，直接与基因表达和DNA复制有关。现已发现拓扑异构酶-Ⅱ(TOPO-Ⅱ)是数种化疗药物的靶酶，包括非嵌入天思源论文网http://www.h-y.org.cn www.dxlwss.cn专业提供论文写作和论文发表服务，拥有众多博士、硕士、研究生及各科在职医师、教授等专业写作人员,涵盖广泛,写作团队强大,竭诚为各位医务工作者提供优秀的原创医学论文。天思源论文网  http://www.h-y.org.cn www.dxlwss.cn   客服电话：13377883993 宋老师 电话：13554026601联系QQ:1307958701 QQ：279071888   QQ:1307958701 email：1307958701@qq.com email：dxlwss@163.com 性药物，如鬼臼毒素和VM-26以及各种嵌入性药物，如ADM、米托蒽醌、氨甲喋呤的衍生物[9]。拓扑异构酶-Ⅱ主要存在于S期细胞，在DNA复制、转录和染色体分离中起重要作用，其介导的多药耐药机制，主要为肿瘤细胞中TOPO-Ⅱ数量或性质的改变，引起药物作用的靶分子减少，从而导致药物失去杀伤肿瘤细胞的作用，引起耐药。 目前对TOPO-Ⅱ的研究进展很快，但对于99mTc-MIBI乳腺显像与TOPO-Ⅱ表达之问的相关性研究则很少。也有研究结果显示[10],在99mTc-MIBI乳腺显像中,肿瘤组织摄取和清除99mTc-MIBI与TOPO-Ⅱ表达无明显关系,但因为该研究病例数量少，结论还有待进一步证实。本研究结果表明，99mTc-MIBI在乳腺癌组织中的摄取、滞留与TOPO-Ⅱ表达也无相关。【参考文献】  [1] 张雪梅,刘志军,杨秀蓉.99mTc-MIBI显像可预测乳腺癌新辅助化疗的反应性[J].生物医学工程与临床,2006,10(5):290-292. [2] 段小艺,王健生,张芬茹.原发性肺癌99mTc-MIBI显像与多药耐药蛋白表达的关系[J]. 中国肿瘤临床,2006,33(6)：314-316. [3] 李文亮, 杨辉, 李德宇,等.99mTc-MIBI乳房亲肿瘤显像诊断原发性乳腺癌及腋淋巴结转移[J]. 中国实用医刊,2007,34(5):24-27. [4] 吴建国.99mTc-MIBI亲肿瘤阳性显像的临床应用[J].实用癌症杂志,2008,23(1):12-14. [5] 林大任,黄河,李明毅,等. 乳腺癌99mTc-MIBI影像与P-糖蛋白表达的相关性[J]. 中华肿瘤防治杂志,2006, 13(9):69-72. [6] Hendrike NH, Franssen EJ, Graaf WT, et al. 99mTc-sestamibi is substrate for P-glycoprotein and the multidrug resistance-associated protein [J]. British Journal of Cancer, 1998, 77 (3): 353-358. [7] 林开文,刘保平,程兵. 乳腺癌99mTc-MIBI显像与MRP、Ki-67表达的关系[J]. 中国临床医学影像杂志,2006,17 (10 ):554-556. [8] 张雪梅,张振蔚,吴华.乳腺肿瘤摄取99mTc-MIBI与多药耐药表达的关系[J].中华肿瘤杂志, 2004, 26 ( 6 ):353-355. [9] 周际昌,孙燕.实用肿瘤内科学[M].北京:人民卫生出版社,2003:85-87. [10] Rudolph P, Mac Grogan G, Bonichon F, et al. Prognostic significance of Ki-67 and topoisomerase 2 alpha expression in infiltrating ductal carcinoma of the breast: a multivariate analysis of 863 cases[J].Breast Cancer Res Treat, 1999, 55: 61-71.